Imunologický zázrak, tzv. monoklonální protilátky, opustil sféru sci-fi již před 30 lety a neodmyslitelně se usadil ve vědeckých laboratořích. V posledních letech začíná přinášet úspěchy i jako metoda nejmodernější medicíny.
„Máme problém! V sekci ledvin je hlášena porucha funkce, ale naši průzkumníci bohužel nedokázali odhalit přítomnost cizích jednotek. Bez přesné identifikace nepřítele nelze použít žádnou zbraň, přineslo by nám to neúnosné ztráty,“ hlásí velitel zásahového komanda, kterému nezbývá, než dál nečinně přihlížet podivnému chování buněk. V tom okamžiku přichází důstojník chemiků:
„Někteří členové sekce ledvin mají menší potíže s prokázáním totožnosti – jejich povrchové znaky se lehce liší od průkazů buněk v bezproblémových částech. Při pokusu o jejich likvidaci nám však byl předložen diplomatický pas imunologicky privilegovaných orgánů. Asi nějaká tajná operace. Nemáme tady co dělat, stahuji své muže.“
Takhle nějak by nejspíš probíhala „aktivace“ imunitního systému proti nádorovým buňkám, kdyby bílé krvinky uměly mluvit.
Kam imunitní systém nemůže
Problém se zhoubným bujením je v podstatě způsoben neschopností imunitního systému rozpoznat nekontrolovaně se množící buňky od zdravých. Chovají se totiž jako vychytralí paraziti a snaží se dohledu strážců pořádku uniknout. Kromě toho, že se pokoušejí napodobit povrchové znaky, podle kterých imunitní systém rozlišuje buňky vlastního těla od vetřelců, dokonce cíleně potlačují aktivitu jeho nejdůležitějších členů.
K nejznámější zbraním nádorů patří takzvaný Fas-protiútok. Rakovinná buňka na svém povrchu vystaví Fas receptor, tedy znak hlásající „Nezasahovat! I když moje identifikace neodpovídá, je nutné ukončit imunitní odpověď“. Této komunikace je za běžných okolností zapotřebí pro regulaci zásahu ve chvíli, kdy už je její původce potlačen. Stejného způsobu využívají i buňky orgánů, které jsou příliš cenné na to, aby v nich mohl proběhnout zánět (mozek, oči, varlata).
Imunitní systém je tedy bezbranný a při propuknutí zhoubného bujení tak nezbývá, než sáhnout k pomoci zvenku.
Slon v porcelánu
Dlouhá léta se nádorová onemocnění léčila látkami potlačujícími buněčné množení (tzv. cytostatiky), které ale při aplikaci nebyly na nádorové buňky nijak cíleny. Prostě působily na rychle se množící buňky bez ohledu na to, jestli jsou pro tělo důležité, nebo ne. Sice tak znepříjemňovaly život překotně rostoucím tumorům, cestou však devastovaly i další intenzivně se obnovující tkáně. Paradoxně k takto aktivním složkám patří i buňky imunitního systému.
Klasická chemoterapie se tedy spíše než jako rozumný voják chová jako vypuštěná divá zvěř, která společně s nepřítelem vraždí i vlastní spojence. Budiž ji přičteno k dobru, že nechá naživu alespoň většinu civilního obyvatelstva.
Není tedy divu, že se vědci snaží najít způsob, jak chemoterapeutické jedy zacílit jen na buňky, které si to pravdu zaslouží. Letos dospěl jeden takový objev, zásluhou týmu prof. Blanky Říhové z Mikrobiologického ústavu AV ČR, do fáze finálního testování i u nás.
Nosná raketa s navigací
Jde vlastně o biochemickou stavebnici, v níž každá odděleně připravovaná součástka plní jinou funkci. Skládá se ze syntetického nosiče (biopolymeru), který má přesně definována vazebná místa pro „zbraň“ (tedy cytostatikum) a pro „naváděcí systém“, který zaručí, že se zásilka dostane přesně tam, kde ji lékaři chtějí mít. Výhoda (kromě samotné razance metody) takto cílených léčiv oproti imunitnímu systému spočívá v tom, že na ně nefungují fígle, které nádorové buňky zkouší na imunitní systém, včetně onoho ukazování „diplomatického pasu“.
Jak ale vlastně funguje zmíněná navigace? Jednoduše, jako naváděcí systém slouží monoklonální protilátky.
Klony útočí!
Ne, opravdu se nejedná o žádnou chemickou zbraň vypůjčenou z Hvězdných válek. I když to v podstatě na buněčné úrovni odpovídá přesně tomu, jak jejich název může laikům znít. Jen s tím rozdílem, že není proti klonům namířena, ale je klony vyráběna.
Protilátky jsou obrovské molekuly produkované bílými krvinkami, přesněji B lymfocyty. Jejich jediným smyslem bytí je vázat se na cizorodé látky v těle a kazit jim jejich invazní či záškodnické plány. Aby nedocházelo k omylům, je zahájení likvidačních procesů podmíněno několikanásobnou identifikací. Jedna protilátka totiž dokáže rozpoznat jen velmi krátkou část dané molekuly. U bílkovin to činí pouhých osm aminokyselin, které mohou být společné několika různým molekulám. A protože není těžké si představit, že oněch nepatřičných sloučenin existuje opravdu nepočítaně, disponuje lidský organismus opravdu úctyhodným arzenálem chemických zbraní. Cévním systémem se nám potulují stovky milionů B lymfocytů, které se dokáží v jeden okamžik vypořádat se 100 miliony nepřátelských molekul.
Objev za Nobelovu cenu
Co je výhodné pro obranný systém, přináší vědcům jen samé potíže. Ti totiž nepotřebují neprostupné hradby proti milionům nepřátel, ale přesnou identifikaci jedné jediné molekuly. Protilátky vyráběné směskou lymfocytů odebraných po předchozím podráždění určitou látkou tedy nejsou zrovna dobrým diagnostickým nástrojem.
Jenže s výrobou protilátek jen od jednoho typu lymfocytů to nebylo vždycky tak jednoduché. Bílé krvinky nejsou z laboratorních podmínek zrovna nadšené, a ačkoli pár dnů ve zkumavce přežívat dokážou, množit se zásadně odmítají.
7. srpna 1975 publikovali dva biologové, Cesar Milstein a Georg Kohler, článek, popisující získání monoklonálních protilátek. Za tento objev získali v roce 1984 Nobelovu cenu. Spojili totiž lymfocyt (producenta protilátky) s ochotně se množícími buňkami jistého myšího nádoru. Vzniklého „křížence“ pak stačilo naklonovat do masy několika milionů identických jedinců a nechat je vyrábět protilátky proti jedné jediné molekule.
Jak se stopují molekuly
Vědci tak získali nedocenitelný nástroj, s jehož pomocí mohou třeba označit určitou molekulu fluoreskující látkou, jejíž světlo pak ochotně prozradí cesty sledované molekuly ve tkáních.
Další metodou je využití přirozené touhy protilátek po blokování funkce vyhledávaných molekul. Prostě se naváže na místo, které je vyhrazeno jiné molekule, a zamezí tak spuštění příslušné chemické reakce. A pokud by vyřazení z činnosti nezvládala protilátka sama, může se ji trochu pomoci dalšími látkami, pro které poslouží jen jako velmi přesný doručovatel. Pokud takto vyřadíte některé molekuly z činnosti, můžete pak pozorováním změn na celém organismu (případně funkčnosti velkých skupin spolupracujících sloučenin) odvodit, k čemu která látka slouží.
Průnik do moderní medicíny
Do klinické praxe si monoklonální protilátky našly cestu deset let po svém objevu, kdy byla v roce 1985 v USA registrována protilátka OKT3. Ta měla brzdit aktivitu bílých krvinek při transplantacích orgánů. Blokovala čidlo (receptor), které se podílí na odmítavé reakci pro tělo cizího (a tedy imunitním systémem považovaného za nebezpečného vetřelce) transplantovaného orgánu. K potlačení nežádoucích účinků příliš agilního imunitního systému existuje řada dalších preparátů a podobnými mechanismy účinku.
Na toto využití se monoklonální protilátky v léčebné praxi omezovaly prakticky až do roku 1997, kdy byl schválen první protinádorový preparát, který měl za úkol likvidovat buňky nádorů mízních uzlin. Dosahoval toho tak, že se vázal na jeden z povrchových receptorů rozhodujících o dalším množení buněk.
Větší rozšíření v protinádorové terapii se však očekává až s příchodem cílených polymerních cytostatik, jejichž klinické využití je otázkou posledních několika let.
Když se není kde zachytit…
Dalším úspěchem je opět boj s neposlušným imunitním systémem. Při roztroušené skleróze totiž imunitní buňky napadají nervový systém vlastního těla, a v důsledku toho dochází k poruše smyslového vnímání, koordinace pohybu a až k ochrnutí.
Monoklonální protilátky se na povrchu zabíječských bílých krvinek vážou na molekuly, které zajišťují přichycení a komunikaci lymfocytu s buňkami nervového systému. V důsledku toho se „nájemní vrazi“ při kontaktu se svou obětí po jejím povrchu „sklouznou“ a nestačí dovést likvidaci do konce. První preparát tohoto typu byl registrován na podzim loňského roku.
Nový farmakologický směr nabírá na obrátkách
Kromě zmíněných využití se v omezené míře objevují i protidestičkové a potivirové preparáty. V posledních letech se daří řešit i další problémy dosud bránící většímu rozšíření monoklonálních protilátek v léčebné praxi. Snad už definitivně se odstranily problémy s myším původem, který způsoboval odmítavé reakce lidského organismu. Pracuje se i na metodě inhalační aplikace, kdy odpadne nutnost podávání injekcí. To vše přispívá k tomu, že tato (v léčebné praxi) mladá oblast v posledních letech nabírá na významu a roční obrat na trhu s protilátkami se už nyní počítá v miliardách dolarů.
Vrazi a popeláři ve službách imunity
Strážci pořádku v našem těle nejsou žádní svatoušci. Existuje jich celá řada, ale uvádíme pouze ty nejzajímavější.
Makrofágy – už z jejich názvu vyplývá, že to jsou velcí požírači. Za pomoci fagocytózy (procesu, kdy buněčná stěna fagocytu obklopí svou oběť a vtáhne ji do cytoplasmy) odstraňují mrtvé a viry napadené buňky. Tím ale jejich služba nekončí. Na svém povrchu si posléze vystavují „trofeje“ z pohlcených nešťastníků (tzv. prezentují antigeny). Těmi usměrňují chování dalších složek buněčné imunity.
Dendritické buňky – sbírají podezřelé látky (antigeny), které podobně jako makrofágy vystavují na svém povrchu. Na rozdíl od makrofágů však dokážou nabízené antigeny zpracovávat a produkovat množství látek (tzv. cytokinů), které výrazně zasahují do aktivity T lymfocytů.
T lymfocyty – pomocné (Th lymfocyty) pomáhají prezentovat antigeny, a usměrňovat tak další imutnitní odpověď. Cytotoxické (Tc lymfocyty) jsou těmi finálními zabíječi, kteří napadají cizorodé buňky a „tráví“ je svými drobnými váčky plnými jedu
B lymfocyty – buňky, které vyrábějí protilátky, sloužící k likvidaci nepřítele
NK buňky – přirození zabíječi (Natural Killers), které podobně jako Tc lymfocyty plní především travičskou funkci a podílejí se zejména na likvidaci virem napadených a nádorových buněk.
Triky nádorových buněk
Pokud má vůbec dojít ke zhoubnému bujení, musí být jeho aktéři natolik vynalézaví, aby dokázali unikat pozornosti imunitního systému. Dosahují toho mnoha různými způsoby:
· Snaží se napodobovat identifikační znaky (antigeny) zdravých buněk.
· Přestanou na svém povrchu vystavovat molekuly, které za běžných okolností oznamují, jak ve které buňce probíhá zpracování látek. Pokud by je vystavovaly dál, složky buněčné imunity by rychle poznaly defekt a nekompromisně by zakročily. Na tento problém však dovedou reagovat NK buňky, jež použijí svůj travičský arzenál, pokud ovšem nádorová buňka nevystaví Fas receptor, znamenající stop pro další boj…
· Změní výrobu povrchových receptorů, přes které probíhá komunikace. To strážce pořádku poněkud vyvede z rovnováhy a nechají je na pokoji.
· Vyrábějí chemické látky (cytokiny) potlačující aktivitu buněčné imunity.
· Nevyrábějí povrchové molekuly, které za běžných okolností pomáhají s rozeznáváním identifikačních znaků (antigenů).
Humorální a buněčná imunita
Podstatou humorální imunity je tvorba protilátek B lymfocyty. Hraje důležitou roli zejména při likvidaci bakteriálních infekcí a viróz a blokuje účinky některých bakteriálních jedů.
Buněčná imunita se vyznačuje tím, že cílové buňky zabíjí za pomoci jedovatých T lymfocytů a NK buněk. Kromě dohledu na vnitrobuněčnými infekcemi a zhoubným bujením se podílí i na regulaci dalších imunitních reakcí. „Vděčíme“ jí například i za odmítnutí transplantovaných orgánů.
