Epigenetika – nový obor, který se zabývá změnou chování genů a tím, jak se geny mění v důsledku našeho chování – může objasnit překlad zkušenosti z raných fází života do pozdějších trvalých změn chování.

Vědci nacházejí také příčinné vztahy epigenetických procesů a stárnutí a poruch paměti. Co všechno spolu může souviset?

Již dřívější genetické výzkumy ukázaly, že abnormality v metylaci (viz dále) deoxyribonukleové kyseliny DNA jsou zapojeny do vývojových poruch (Angelmannův, Rettův syndrom, viz rámeček). Nyní se vědci věnují odhalování velkého tajemství – relativně novému vědnímu oboru epigenetice. Co vlastně zkoumají a k čemu to bude?

Různé příběhy, čtené podle stejného kódu

Buňky mnohobuněčného organismu mají všechny stejnou základní genetickou výbavu. Jenže když je ve všech tělních buňkách stejná genetická výbava, stejná instrukce, jak je možné, že existuje tolik různých typů buněk v různých tkáních?

Co způsobuje, že podle stejného vzorce vznikají různé a ještě navíc funkčně správné a tolik odlišné buňky?

Stejnou genetickou výbavu mají ploché dlaždicové kožní buňky, jaterní buňky, buňky kostí (osteoblasty), a nakonec, i když jen v jedné sadě chromozomů, i buňky pohlavní. Tomu se také říká diferencované terminální fenotypy, tedy vnější projevy genotypu (souboru veškerých genetických informací organismu, které se týkají zkoumaného znaku).

Stejný genotyp – naprosto odlišný fenotyp. Co to způsobuje?

Co si pamatují buňky?

Existuje takzvaná negenetická buněčná paměť, která zaznamenává vlivy změn v prostředí, v němž organismus žije a vyvíjí se, případně proměnlivé stavy jednobuněčných organismů. A všechny mechanismy a souvislosti jejich působení jsou velmi stručně řečeno základem epigenetiky.

Ta pomáhá rozluštit třeba záhadu, co způsobuje dědičnost některých vnějších znaků, a zdá se, že bude nápovědou i při nalézání kauzálních (příčinných) souvislostí některých onemocnění. Výraz epigenetika se tak stává zkratkou pro fungování mnoha regulačních systémů, včetně metylace DNA, modifikace histonů, změny ve struktuře chromatinu (komplex DNA a proteinů), ze kterého jsou „umotány“ chromozomy, nebo funkce a významu nekódující RNA (ribonukleová kyselina).

V některých případech by to mohlo být trochu matoucí. Platí, že v prvním kroku by epigenetické systémy měly být dědičné, stále aktivní a reverzibilní (vratné).

Zamotaný a rozmotaný genom

Jak se od DNA buňka propracuje k proteinům, ze kterých je postavená? Co se děje s DNA, s tou stabilní knihovnou našich genů, pečlivě poskládanou v několika stupních složitosti a namotanou na válečky bílkovin, histony, jako na nit na cívku?

Nejprve se z histonů odmotá tak, aby byl přístupný ten úsek, který je třeba přepsat. Pak se za pomoci dalších enzymů, např. topoizomerázy, rozplétá dál, až se uvolní základní dvojvlákno. Další enzym, helikáza, se na něj napojí a postupně obě vlkána oddělí (to si můžete představit jako zip na bundě).

Pak přijde chvíle pro enzym RNA-polymerázu, která umí poskládat podle DNA odpovídající RNA (ribonukleovou kyselinu).

RNA ve střižně

Ta je podstatně živější, hravější, ale také citlivější k vnějším vlivům, právě proto zprostředkovává přepis genů do proteinů, ale nehodí se jako materiál pro »knihovnu« tak dobře jako konzervativní a stabilní DNA. Kromě RNA, vzniklé přepsáním DNA (primárního transkriptu), se vytvářejí další různé formy RNA, které sice nejsou kódující, ale jsou nezbytné pro další překlad RNA do proteinů (např. transferová).

Přepsaná kódující RNA se pak dál upravuje, sestřihává jako nahrávka ve studiu, aby vznikaly přesně ty proteiny, které jsou právě třeba (posttranskripční úprava RNA, tzv. splicing). To všechno se dá shrnout pojmem genová exprese, to znamená způsob, jakým je genetická informace převedena do podoby buněčné struktury nebo funkce.

Něco jako buněčná cenzura?

A v průběhu tohoto procesu se mohou uplatnit úpravy, které nemění celou genetickou knihovnu, ale některé úseky DNA pro přepis »zablokují« nebo naopak uvolní. Jako kdyby dva lidé četli původně stejný text, ve kterém by však měli začerněná různá slova, a ve výsledku by to, co by mohli přečíst, dostalo odlišný význam.

Proto se pak z jednoho genotypu mohou vytvořit fenotypově odlišní jedinci. Stejným principem je možné ovlivňovat i expresi regulačních proteinů, které ovlivňují psychické funkce. Jaké mechanismy se uplatňují?

Je jich více a o některých souvislostech vědci teprve diskutují. Jedná se například často o různé změny v chromatinu (DNA s proteiny, která pak vytváří chromozomy) nebo v prionových proteinech, které jsou přítomné v nervových buňkách savců.

Chyba není v matrixu

Typickým příkladem epigenetické úpravy je metylace DNA. Metylové skupiny navázané na určitých místech molekuly DNA umožňují přepisovat genom v různých místech několika způsoby. Pak se exprimují (přepisují a překládají).

To může vést až k naprosté odlišnosti jedinců, jako u včelí populace. Tam díky vzájemným rozdílům v metylaci genomu z larvičky vyroste královna nebo dělnice. Přitom matrix, knihovnu genů, mají obě stejnou, liší se jen v metylaci asi 550 z celkového počtu přibližně 10 000 genů.

Epigeneticky se předávají i některé modifikace histonových proteinů, například acetylace, navázání acetylové skupiny. O tomto kroku genetici diskutují, ale zdá se, že hraje roli ve změnách kognitivních funkcí (učení a chápání) s věkem.

Důkaz na první pohled

To, jak nezanedbatelný vliv má epigenetika, je vidět i z výsledků studie zaměřené na identická jednovaječná dvojčata, kterou zveřejnili vědci z univerzity v americkém Utahu. Jako děti mohou být identická dvojčata nerozeznatelná.

S postupem věku, kdy dochází k epigenetickému přeprogramovávání v genomu každého z nich podle jejich životního stylu, se projeví rozdíly v rysech obličeje, šedivění vlasů, mladistvějším nebo starším vzhledu a výrazu.

Dobrá a špatná zpráva

Na řadě je další krok – co všechno ovlivňuje metylaci DNA? Když si připomeneme včely, tak u nich má největší vliv strava – látky obsažené v mateří kašičce, kterou je krmena po celou dobu jen larvička, ze které má vyrůst budoucí královna.

Takže, obrazně řečeno, výživa ovlivňuje i to, jestli člověk dostane do vínku charakter královny nebo dělnice nebo jakýkoliv jiný vzorec chování? To čím vás krmí rodiče, má vliv na to, co z vás vyroste?

Zjednodušeně by se to tak zřejmě dalo říci. Tyto úpravy, naprogramování genomu, naštěstí nejsou definitivní, neměnné. Mohou se změnit v důsledku změny životního prostředí a stylu jedince. Takže to, co vám nevyhovuje, si vlastně můžete nastavit jinak?

Hodíte se k sobě?

Modifikace genomu a jejich vnější projevy tak působí jako snímače změn životního prostředí organismu. Lze předpokládat, že mají vliv na vývoj jedince. Probíhají od počátku života, kdy genom některých živočichů projde velmi zásadným přeprogramováním metylace DNA během tvorby pohlavních buněk a vzniku zárodku.

To má ten smysl, že přitom mohou být vyřazeny z oběhu potenciálně škodlivé sekvence. Při tom se kromě metylace mohou uplatňovat ještě malé nekódující RNA, které se mohou uplatňovat i při posuzování rodičovské kompatibility při spojování gamet (pohlavních buněk).

Přeprogramování DNA je také důležité pro již zmíněnou diferenciaci buněk. Stejně tak je důležité pro vytvoření totipotence nebo pluripotence (pravidel, podle kterých z kmenové »univerzální« buňky vzniknou jakékoliv zralé buňky, nebo jen některé).

Co všechno lze opravit

Dobrá zpráva je to, že »programování« genomu je skutečně vratný proces, takže ho lze ovlivnit. Matrix je možné změnit. Špatná zpráva je to, že to je proces vyžadující čas, značné kvantum práce na rozvoji osobnosti, vůli a výdrž.

Pokusy s hlodavci ukázaly, že epigenetické mechanismy hrají důležitou roli při tréninku schopnosti učení a paměti u dospělých jedinců. Některé studie naznačují, že se tak dají objasnit zákonitosti poklesu paměti s věkem. V závažnějších případech onemocnění lze uvažovat o léčbě vhodně cíleným lékem.

Vědci však zkoumají i další možnosti v souvislosti se zákonitostmi vzniku nádorových onemocnění. Pokoušejí se najít epigenetické vzory u pacientů, kteří mají v základním genomu nějaký marker (znak), signalizující vyšší riziko vzniku nádoru.

U některých pacientů se totiž nádorové onemocnění i přesto nevyvine, někteří však onemocní. A v tom mají zřejmě právě prsty epigenetické vlivy.

Trénink paměti z jiného pohledu?

„Už starší práce z konce minulého století 1990 ukazují, že abnormality v metylaci DNA jsou zapojeny do vzniku poruch, které způsobují duševní nezpůsobilosti, včetně Angelmanova a Rettova syndromu,“ říká J. David Sweatt, neurobiolog z University of Alabama.

Vědci také našli souvislost demetylace genu, označeného BDNF, se zvýšením jeho aktivity.

Tento gen kóduje růstový faktor, který podporuje nová synaptická spojení mezi neurony (nervové buňky) a podporuje funkce paměti. Jiné práce se v této souvislosti zaměřují na acetylace histonů. Nedávná práce výzkumníků z MIT (Massachusetts Institute of Technology) v americké Cambridgi referovala o léku, který podporuje acetylaci histonů a zlepšuje schopnost učení a pamatování na myším modelu Alzheimerovy choroby.

Pozor na byznys

Biotechnologické a farmaceutické společnosti již zkoumají možnosti léčby Alzheimerovy choroby na tomto principu. „Nesmíme ale zapomínat, že účinná látka může změnit aktivitu více genů,“ varuje Ottavio Arancio, neurolog na Kolumbijské univerzitě.

Jiné práce se věnují výzkumu epigenetických mechanizmů přirozeného stárnutí mozku.

Špatná zpráva je, že stárnutí a zhoršování paměti nastává už od čtyřicátého roku života. Nejhůř na tom bývá tzv. deklarativní paměť – vybavování si faktů. Přesné molekulární mechanismy nejsou zatím bohužel známy.

Existuje ale hypotéza, že úbytek těchto funkcí souvisí s epigenetickými změnami ve středním spánkovém laloku velkého mozku, v hippokampu.

Geny a psychoterapie

Budoucnost těchto výzkumů povede k nacházení souvislostí mezi dílčími výsledky a také k propojení vzájemné zpětné vazby mezi fyziologií a volním chováním jedince. Studie totiž také ukazují, že »matrix«, který do člověka vloží způsob chování nejméně jedné předchozí generace, může dotyčný sám měnit.

Může pochopit příčiny svého chování, odstranit překážky a změnit ho. A odtud už je opět blíže k objasnění vztahů epigenetiky a např. kognitivně- behaviorální psychoterapie (zaměřené na přeprogramování životních schémat, která jsou také provázána nejméně s jednou minulou generací). Obrazně řečeno souvislostí těla a duše.

»Syndrom šťastného dítěte«

Česká lékařská terminologie tak označuje nemoc popsanou dr. Angelmanem v roce 1965.

Bez možnosti genetických testů na základě intuice praktika poznal, že několik dětí s mírně odlišnými příznaky má něco společného – tuhou, nemotornou chůzi, absenci řeči, nadměrný smích a záchvaty. Bylo publikováno ale jen několik případů, výskyt onemocnění byl tak vzácný, že o něm lékaři pochybovali.

Dnešní odhad je, že Angelmanovým syndromem, jak se také nazývá, trpí jeden z 10–30 tisíc jedinců. Odhad je to nepřesný, protože je možné, že pacienti s tímto syndromem jsou evidováni jako nemocní dětskou mozkovou obrnou nebo autismem.

Když už lékařská věda přistoupila na myšlenku nového diagnostikovatelného syndromu, začala se věnovat genetickým příčinám. Až v roce 1997 se podařilo identifikovat změny na 15. chromozomu, v tzv. Angelmanově genu, a vyšetření dnes zahrnuje i vyšetření metylace DNA.

Dívky s podmanivýma očima

Tak jsou popisovány někdy oči dívek s Rettovým syndromem. Neurologickou vadu, která souvisí s mutací chromozomu X (mutace MECP2 v místě Xq28), popsal poprvé dr. A. Rett.  Protože souvisí s chromozomem X, vyskytuje se výhradně u dívek, u chlapců je smrtelná už ve stadiu plodu.

Projevuje se jako ztráta motorických schopností mezi 6.–18. měsícem života, kdy dochází ke ztrátě schopnosti řeči a vědomého užívání rukou. Nejtěžším příznakem je později neschopnost ovládat tělo a provádět tak motorické pohyby, včetně koordinace pohledu.

Rettův syndrom se vyskytuje s četností 1 : 10 000 až 1 : 23 000 v různých zemích, je tedy relativně častý. Míra, v jaké se onemocnění projeví, je těžko předvídatelná, stejně jako frekvence epileptických záchvatů, která klesá ke konci adolescence.

Přes všechny tyto potíže se mohou dívky s Rettovým syndromem postupně učit a prožívat širokou škálu emocí.

Pište si svůj příběh podle vlastní vůle

Kognitivně-behaviorální psychoterapie (KBT) je spojením kognitivního a behaviorálního směru. Kognitivní terapie věnuje pozornost poznávání a myšlení, vytváření souvislostí. Behaviorální terapie je zaměřená na studium procesů vtiskování a učení, poruchy chování jsou především naučenými schématy.

V současné době je KBT považovaná za jednu z nejlepších terapií. Rozeznáním (identifikací) chybných a porušených představ o sobě ve vztazích k okolí, sebepoškozujícího způsobu myšlení a chování dojde ke zlepšení a otevře se cesta k nápravě – když už vím, kde je závada, mohu na ní pracovat.

Například lidé v depresivních stavech vidí všechno obrácené proti nim, úzkostní lidé žijí v reálně neopodstatněných obavách. Pokud si první z nich uvědomí, že každá hůl má dva konce, a ti druzí, že vždycky jsou nějaká rizika, ale oni (jako každý člověk) mají možnosti i schopnosti k jejich řešení, naučí se postupně svá schémata měnit a jejich život dostane jinou kvalitu.