Úspěšnost a houževnatost parazita, který každoročně zabije kolem dvou milionů lidí, je pro vědce záhadou už téměř sto let. Teprve na sklonku loňského roku se podařilo zjistit, jak mistrným způsobem dokáže původce malárie podvádět imunitní systém.
Ačkoli je malárie známa už 4000 let, když dokázala zdecimovat říši Kmérů či armádu Alexandra Velikého, až do počátku 20. století lidstvo netušilo, co se skrývá za jejím vznikem. Opakující se horečnaté stavy, střídané zimnicí a doprovázené bolestmi hlavy či kloubů, dávením a celkovou slabostí, připisovali odborníci nepříznivému tropickému klimatu.
Slovo malárie vzniklo složením italských výrazů „mal“ a „aire“, tedy „špatný vzduch“. Tak chorobu v 18. století pojmenoval italský lékař Giovanni Maria Lancisi, který ji považoval za důsledek působení jedovatých plynů, uvolňujících se v okolí tropických močálů.
Teprve na přelomu 19. a 20. století francouzský armádní lékař Charles Luis Alphonse Laveran zjistil, že za jednu z nejstarších a zároveň nejrozšířenějších smrtelných nemocí může řádění parazitického prvoka z rodu Plasmodium. Roku 1907 si tím vysloužil Nobelovu cenu za lékařství.
Kde číhá prvok?
I přes dlouhých sto let, kdy se lidstvo s Plasmodii seznámilo, jsme zatím nedokázali vyvinout účinnou vakcínu. Příliš jsme se v boji s tímto parazitem nevzdálili od prostředku, kterým se proti této chorobě začali v 16. století bránit středoameričtí indiáni. Domorodý lék, chininová kůra, se jako zdroj účinných látek využívá na léčbu malárie dodnes.
Za pomoci různých antimalarik, zvládáme potlačovat příznaky, dokážeme dokonce nezvaného vetřelce násilím vystěhovat z jater, ale zabránit mu, aby nás vůbec navštívil, zatím neumíme. V prevenci se musíme spoléhat na to, že přenašeči malárie, samičce moskyta z rodu Anopheles, nedáme příležitost k tomu, aby nám pil krev. Plasmodium totiž dočasně obývá komáří slinné žlázy a číhá na příležitost, jak se při zanoření sosáku do našich tkání dostat do lidské krve. A tak nezbývá, než nosit ochranné síťky, plýtvat repelenty a po setmění, kdy jsou hmyzí upíři nejvíce aktivní, raději ani nevystrkovat nos.
Pochutnejte si na DDT!
Po druhé světové válce se zdálo, že je problém s malárií vyřešen. Široce využívaný pesticid DDT totiž kromě jiného spolehlivě decimoval i populaci prvokova okřídleného hostitele. Osady v tropickém pásmu se vesele stříkaly až do 70. let, kdy největší propagátoři DDT doplatili na exhibiční konzumaci chleba posypaného „zázračným“ bílým práškem vlastním zdravím a nakonec i životem. Teorie o neškodnosti DDT tím dostala značné trhliny a s postřiky byl konec. Na řadu přišlo preventivní užívání antimalarik.
Jenže to by Plasmodium nesměl být extrémně přizpůsobivý prvok. Po několika letech preventivního užívání například chlorochinu nebo meflochinu si v některých oblastech na tyto látky vytvořil úplnou odolnost a znesnadnil tím i případnou léčbu.
Pánové nenasávají
Důvodů, proč moderní medicína stále ještě v boji proti malárii nedokázala uspět, je hned několik. Malárie je totiž problémem především chudých tropických států, a tak bohatý sever necítí potřebu se efektivně s touto chorobou vypořádat a investovat do výzkumu. Jiné to bylo například u AIDS…
Je tu i skutečnost, že prvok prodělává značně složitý vývojový cyklus. Nejdůležitější část svého života, tedy pohlavní rozmnožování, si odbývá v těle samičky moskyta z rodu Anopheles. Nečiní tak z žádné sexuální sympatie, ale vinen je prostý fakt, že lidskou krví se živí výhradně moskytí „dámy“. „Pánové“ nenasávají, a tak by se Plasmodium návštěvou jejich těla připravilo o další možnost, jak své geny předat dál. Člověk je tedy pro Plasmodium v podstatě jen přenašečem (mezihostitelem), kterého využívá k přepravě mezi jednotlivými líhněmi. I přesto stihne během cesty za vytouženou komářicí napáchat poměrně dost neplechy.
Z moskytího sosáku, zabodnutého do lidského těla, se Plasmodium ve stádiu, kterému se říká sporozoit, pohodlně dostane do krve. Při této první inspekci našich trubek však zatím nepředvádí nic, co by stálo za pozornost, prostě se jen veze.
Vypočítavý manipulátor
Jeho první zastávkou jsou játra, kde nastartuje výrobu DNA a vytvoří velkou mnohojadernou buňku (schizont). Tyto obrovské útvary se pak rozpadají na tzv. merozoity (nepohlavně vzniklé stadium vývoje), jež už jsou mnohem akčněji naladěné než jejich předchůdci.
Nedočkavě vyrazí zpět do krevního řečiště, zalezou si do bezpečí interiéru červených krvinek, aby se tak schovali před strážci veřejného pořádku, bílými krvinkami a protilátkami.
Už samotný proces stěhování prokazuje, jak dalece vynalézaví tvorové Plasmodia jsou. Vazbou na povrchové molekuly svého budoucího nedobrovolného ochránce jej donutí, aby je sám spolkl (spustí tzv. indukovanou fagocytózu). Zajímavé na tom je, že červené krvinky běžně fagocytovat neumějí nebo to alespoň nevědí a k této činnosti se neuchylují.
Aby se chytrý parazit vyhnul další kontrole a nebezpečí odhalení bezpečnostním sítem ve slezině, donutí „svou“ krvinku, aby se přilepila na stěnu cévy a nikam dál už neputovala.
Časovaná nálož
Červené krvinky pochopitelně neslouží pouze jako kamufláž, ale také jako výborná zásobárna živin a vhodné prostředí pro další vlnu hromadného množení. Merozoity se opět „zakuklí“ do velkých mnohojaderných schizontů, případně jejich prstenčitých verzí tzv. trofozoitů, a po několika dnech rabování červené krvinky se za poměrně halasného humbuku na svět vyvalí několik stovek nových merozoitů.
„Výbuch“ nezničí pouze „mateřský“ schizont, ale neponechá vcelku ani červenou krvinku, která mu po celou dobu sloužila jako hostitel. Čerstvě „vylíhnuté“ merozoity se tak spolu se všemi odpadními i záměrnými produkty jejich metabolismu dostávají do krevní plasmy.
Jelikož je ono pukání červených krvinek přesně synchronizováno, vyplavuje se najednou do krve ohromné množství nepořádku. Není se co divit, že to se stabilitou prostředí lidského těla pěkně zamává. Mikroskopičtí teroristé kromě jiného vyrábějí i látky způsobující prudké zvýšení teploty. Proto se u pacientů postižených malárií dostavují v pravidelných intervalech záchvaty horečky a zimnice.
Moskytí orgie
Vypuštěné merozoity využijí nastalého zmatku a znovu si zalezou do nové krvinky, aby zopakovaly masové množení, nebo zde „dospěly“ do pohlavní buňky (gametocyt). Výsledkem několikadenní „puberty“ jsou pak dva typy gametocytů, „samčí“ mikrogamety a „samičí“ makrogamety. Pokud se včas neobjeví nenasytná komářice a gametocyty nenasaje, pak tato stádia po několika dnech hynou.
Pakliže však mají gametocyty štěstí a podaří se jim proniknout do trávicího traktu komára, dozrají na gamety a mohou se začít vesele párovat. Splynutím mikro- a makrogamety vznikne tzv. ookineta, která se zavrtá do střevní stěny a dozrává v oocystu a posléze na mnohojaderné plasmodium. To (podobně jako schizont v játrech člověka) vysype desítky nových jedinců, jimž se tentokrát říká sporozoity.
Po týdnu množení se noví prvoci stěhují do slinných žláz. Tady čekají, až se jejich současný hostitel zakousne do některého ze vhodných kandidátů na dalšího nedobrovolného poskytovatele ubytování. Kromě člověka, mají tu pochybnou čest i některé opice nebo šelmy. Celý cyklus se pak může opakovat.
Všechny zmíněné fáze má Plasmodium dokonale promyšlené, a pokud se vyskytne nějaká překážka, může se spolehnout na několik krizových plánů. Právě proto je pro farmakology tak tvrdým oříškem.
Jak uštvat imunitní systém?
Už jsme se okrajově zmínili, jak šikovně dokáže Plasmodium manipulovat s červenými krvinkami, aby se vyhnulo většině konfliktů s tělem hostitele. Nicméně imunitní systém tím neošálí úplně, a proto během vývoje v červených krvinkách provádí parazit další neuvěřitelné kousky.
Vetřelce od vlastních buněk rozeznává imunitní systém podle molekul vystavených na jejich povrchu. Jakmile se mu některý „přívěšek na kabátu“ nezdá, začne troubit na poplach a formovat speciální jednotky na likvidaci konkrétního nepřítele. Za běžných okolností by podobná aktivace imunitního systému pro neopatrného majitele nápadného „kroje“ znamenala počátek rychlého konce.
Jenže předtím, než nastane přílišné dusno, změní úskočný prvok kabát. Skryje se tak před hledáčky již vyprodukovaných bílých krvinek, a zároveň imunitní systém potměšile ponoukne k množení jiného klonu. Připravená armáda přijde vniveč a se zbrojením se musí začít nanovo. Plasmodium si dokáže s obranou těla takto hrát na kočku a myš několik desítek cyklů. Vždycky je o krůček napřed a neumí prohrávat.
Epidemiologové předpokládají, že právě schopnost pohotového převlékání stojí za skutečností, proč si obyvatelé rizikových oblastí (zejména tropů a subtropů) dokáží vypěstovat imunitu až po pěti letech kontaktu s Plasmodii. Z téhož důvodu však o tuto schopnost přicházejí již po několika měsících, strávených mimo oblast výskytu moskytů.
Máme vyhráno?
Až do počátku letošního roku byl způsob, jakým Plasmodium mění své povrchové molekuly, pro vědce záhadou. Tu se podařilo vyřešit až týmu z australského Lékařského institutu Howarda Hughese. Podle tamního genetika Alana Cowmana má vynalézavý prvok k dispozici zajímavý spínač genové exprese (tedy výroby bílkovin podle návodu zapsaného v genetickém kódu).
Většina genů potřebuje ke své aktivaci jakýsi klíč (tzv. genový promoter), který po vložení na příslušné místo DNA spustí produkcie nových proteinů. V případě spouštění genu pro „identifikační“ bílkovinu na povrchu Plasmodií a potažmo i na povrchu červených krvinek, do kterých se prvok schovává, má tento klíč i další funkci. Nejenže aktivuje výrobu daného proteinu, ale zároveň zabraňuje spuštění jeho dalších 60 variant. „Tento promoter je všechno, co je zapotřebí jak pro aktivaci genu, tak k jeho vypnutí,“ říká k tomu Cowman. „Představuje hlavní oblast, ve které se odehrává vše podstatné.“
Výsledek několikaletého výzkumu tak dává značnou naději, že se podaří najít látku, která by Plasmodiu jeho převlékaní jednoduše zatrhla. Konfrontace s imunitním systémem by pak pro něj znamenala porážku a člověk by se mohl nákazy rychle zbavit. Otázkou ovšem je, jak dlouho by Plasmodiu trvalo, než by vynalezl nějaký další způsob, jak na imunitní systém vyzrát.
Hořká mutace
Jak to, že zvířata vždy vědí co jíst a co raději nechat na pokoji? Jak poznají jedovaté organismy? Evoluce to jednoduše zařídila tak, že nebezpečné látky mají odpornou chuť! Výjimkou pochopitelně není ani člověk, a tak mu třeba některá semena (např. mandle), obsahující jedovaté kyanogenní glykosidy, chutnají hořce.
Plasmodium v tom však udělalo pořádný zmatek. Tento prvok způsobující malárii se stejně jako my nemá s kyanogenními glykosidy příliš v lásce. Jsou pro něj smrtelným jedem. A tak se člověk, vystavený riziku nakažení plasmodii, zachoval přesně ve smyslu rčení „když se dva perou, třetí se směje“ a přestal nepřítele malárie vnímat jako jed.
Chuťový receptor, který chemické složení kyanogenních glykosidů dekóduje jako něco, co se nemá jíst, je ovládán jediným genem (s nezajímavým názvem TAS2R16). K vypnutí opatrného přístupu k nepříteli plasmodií tedy stačila jediná mutace. Sice se pak člověk permanentně přiotravuje, nicméně lepší je být lehce přiotráven než mít malárii.
Vědci v létě 2005 zjistili, že obyvatelé tropů, které jsou pro šíření malárie přímo rájem, mají v 85 % tento gen „vypnut“. Zbytku lidstva se vyplatí se glykosidům vyhýbat, a tak funkci svého receptoru, označujícího glykosidy za nepřítele, s chutí (tedy spíš s nechutí) využívají v plných 90 %.
S malárií na syfilidu
V první polovině 20. století, ještě před rozšířením antibiotik, se malárie zapojila do léčby syfilidy. Forma malárie, kterou trpěly opice, se u lidí projevovala sice nepříjemnými záchvaty, ale nebyla nijak nebezpečná a po několika dnech sama odezněla. Návštěvu prvků v organismu hostitele však nepřežijí původci syfilidy. Zvýšená teplota během záchvatů jim nedělá dobře.
Jelikož záměrné infikovaní pacientů opičí malárií fungovalo na syfilidu více než dobře, získali vědci za objev této metody 1927 Nobelovu cenu. Jenže Plasmodium si po 170 generacích na nového hostitele zvyklo a začalo řádit v plné síle. Z neškodné opičí formy se vyklubala smrtící nákaza. Zatímco na počátku pokusu se v lidském těle množila zhruba 500x pomaleji než Plasmodium falciparum, jež způsobuje nejtěžší formu malárie, po zmíněných 170 generacích už byla stejně razantní. Naštěstí se pár let na to ujala léčba antibiotiky, a tak nebylo zapotřebí vymítat čerta ďáblem.
Plasmodiová zoo
Rod Plasmodium zahrnuje velké množství prvoků, z nichž jsou schopny člověka napadat a způsobovat u něj různé typy malárie čtyři druhy. Nejnebezpečnějším (je zodpovědný za 80 % případů a 90 % úmrtí) z nich je Plasmodium falciparum, který způsobuje smrtelnou, tzv. tropickou formu malárie. Plasmodium malaire je původcem méně závažné čtyřdenní malárie (záchvaty se dostavují ve čtyřdenním intervalu). Plasmodium vivax má na svědomí třídenní malárii (terciánu) a Plasmodium ovale způsobuje do značné míry podobnou formu choroby.
Nemoc stará jako lidstvo samo
Kolem 8000 př. n. l.
Antropologové podle genetických analýz usuzují, že v období počátku zemědělského způsobu života, ze začaly prosazovat geny s odolností proti malárii. Proto toto období považují za okamžik vzniku agresivního typu malárie.
Kolem 2000 př. n. l.
První dochovaný důkaz o epidemii malárie. V kostech obyvatel východního středomoří byly nalezeny rozšířené dutiny dlouhých kostí, což je důsledek onemocnění srpkovitou anémií. Jedná se o genetickou poruchu, jež zároveň člověka chrání před malárií. Značný podíl této poruchy v populaci ukazuje na předchozí silný tlak malárie (své geny mohli předat potomstvu pouze jedinci s vlohami, které v homozygotní sestavě způsobují srpkovitou anémii).
Kolem 400 př. n. l.
Hypokrates popsal malárii a rozdělil ji do několika typů: denní, třídenní a čtyřdenní
Kolem 1500
Evropští osadníci a otroci zavlekli malárii na americký kontinent
Kolem 1630
Jezuitští misionáři se naučili od středoamerických indiánů používat chinovníkovou kúru, kterou domorodci léčili různé choroby, jako antimalarikum a přivezli ji do Evropy.
2. polovina 17. století
Giovanni Maria Lancisi na základě domněnky, že malárie vzniká působením jedovatých výparů z bažin („špatného vzduchu“) dal nemoci jméno malárie.
1820
V chinovníkové kúře byla objevena účinná látka chinin.
1880
Charles Louis Alphonse Laveran objevil v Alžírsku původce malárie – krevního parazita Plasmodium. Jeho objev však byl nejprve odmítán a uznání se dočkal až v roce 1886.
1882
Byla poprvé vyslovena hypotéza o přenosu malárie moskytem.
1898
Italský vědec Giovanni Batista Grassi prokázal, že malárii přenáší moskyti z rodu Anopheles.
1907
Charles Louis Alphonse Laveran získal za svůj objev původce malárie Nobelovu cenu za lékařství.
1927
J. Wagner von Jauregg získal Nobelovu cenu za lékařství za objev léčby syfilidy za pomoci malárie. Roku 1950 tento způsob nahradila antibiotika.
40. léta 20. století
Pečlivým léčením všech případů se podařilo v Brazílii a Egyptě malárii vymýtit.
50. léta 20. století
Začalo se s intenzivními postřiky DDT, které decimovalo hostitele malárie, v tomto případě moskyta, Že decimuje i člověka, se zjistilo až o několik let později.
70. léta 20. století
DDT bylo zakázáno z důvodu negativního dopadu na životní prostředí i zdraví obyvatel postižených oblastí.
