Železo se v lidském těle účastní složitých a vzájemně provázaných metabolických a regulačních dějů. Doc. MUDr. Martin Vokurka, CSc., a jeho kolegové z 1. LF UK v Praze se věnují výzkumu metabolismu železa na špičkové úrovni a jejich výzkum pomáhá objasnit dosud neobjevené souvislosti různých onemocnění.

Nejčastější známá souvislost nedostatku železa a anémie („chudokrevnosti“) je jen malý zlomek toho, co všechno se železem v lidském těle souvisí. Určitý typ anémie vede naopak k nadbytku železa v organismu.

Rozvoj metod molekulární genetiky a protetiky (věda zabývající se studiem proteinů a jejich vlastností) odhalil, že regulace železa je fascinující, komplikovaný a složitě provázaný mnohastupňový proces, kdy všechno souvisí se vším.

Pokud máte rádi míry a váhy, pak vězte, že byste měli mít v těle 3–4 g železa, tedy množství, z něhož by šel vyrobit jeden solidní hřebíček. 2,5 g je v hemoglobinu červených krvinek a asi 1 g jako zásobní. Jenom okolo 4 mg (tisícina celkového množství) pak obíhá v krvi.

Biochemické kukátko

Biochemickým kukátkem vidíme železo vázané ve složité molekule hemu (součást např. právě hemoglobinu) i jako tzv. nehemové. To je vázané v desítkách jiných regulačních proteinů či enzymů.

Hemové železo je rovněž v myoglobinu. Ten najdete ve svalech, kde má v podstatě stejnou funkci jako hemoglobin v červených krvinkách – váže kyslík. Podobně má hemové železo důležitý úkol i ve funkci cytochromů dýchacího řetězce.

Tedy v bílkovinách, které samy nebo ve složitějších komplexech na membránách mitochondrií umožňují využití (vlastně „spalování“) kyslíku – tzn. zisk energie jako v malé elektrárně. Přitom dochází k přechodu mezi Fe2+ a Fe3+  (viz box).

Příkladem železa vázaného mimo hem je enzym ribonukleotid reduktáza, od kterého vede stopa k syntéze DNA, a tudíž množení buněk.

Další železo je „do zásoby“, navázané na bílkovinu feritin, a malá část železa obíhá v krvi navázaná na bílkovinu transferin.

Složitý, ale krátký exkurs

Abyste si uměli představit, jak složitá a citlivá je rovnováha fungování lidského těla, připomeneme, že železo je důležité i pro funkci enzymu NO syntázy. Tento enzym syntetizuje NO, oxid dusnatý, který má stejně komplikovanou roli jako železo.

Jen pro představu – působením na hladké svalstvo způsobuje NO rozšíření cév, uvolnění svalstva v trávicí soustavě souvisí zase s peristaltikou (rytmické stahování střev), v nervové soustavě funguje jako neurotransmiter (přenašeč vzruchu), je podezřelý z vlivu na učení a funkce paměti….

A to ještě nevíme všechno o jeho přítomnosti v srdeční svalovině.

Chová se také jako radikál, je důležitý v imunitních dějích a při zánětu. Pokud něco nehraje v metabolismu železa, může být narušena rovnováha kteréhokoliv z těchto dějů. Aby to bylo ještě zajímavější, je to i naopak. NO zase zasahuje do metabolismu železa v makrofágách (viz box).

Špenát je v tom nevinně

Regulace metabolismu železa je specifická tím, že nemůže probíhat na úrovni vylučování, ale probíhá na úrovni vstřebávání.

V potravě (maso, játra, žloutek, zelená listová zelenina – nejen špenát, ale i salát apod.) přijímáme denně okolo 10 mg železa a asi 10 % z něho vstřebáme. K dobrému vstřebávání železa napomáhá dostatečně kyselé prostředí žaludku a zvyšuje ho i přítomnost vitaminu C. Komplikujeme si jej naopak nezřízeným pitím kávy nebo čaje (to pro vysoký obsah polyfenolů).

Vstřebávání snižuje i vápník nebo některé látky ze zeleniny (například oxaláty neboli sloučeniny kyseliny šťavelové), dále i některá antibiotika nebo sojové produkty.

Podstatná část železa se vstřebává jako hemové (tzn. hlavně z masa), vázané v hemu, i když není ještě zcela přesně známo jak.

Neplánované výdaje

Přes řadu transportních mechanismů vstoupí železo do střevních buněk (enterocytů), během tohoto procesu je několikrát oxidováno (okysličováno) a redukováno. Pak se potřebuje propracovat z buňky do krevního oběhu.

K tomu je určen speciální protein na membráně buněk, zvaný ferroportin. V krvi si poté železo najde bílkovina transferin. Jedna molekula transferinu naváže dva trojmocné atomy železa a obvykle zůstává ještě velká část kapacity nevyužita.

Vstřebávání doplňuje železo ztracené, vyloučené. Vylučování přitom není regulované, ale spontánní. Děje se nejčastěji odlučováním buněk střevního epitelu a sliznic, při menstruaci, během těhotenství, kojení, při porodu a také při mimořádných zraněních, která provází ztráta krve.

Záviděníhodná účinnost recyklace

Recyklací projde za den i více než 20 mg železa, pětkrát se otočí veškeré množství cirkulující v krvi. Recyklují se hlavně zanikající červené krvinky – pochytají je makrofágy, především ve slezině. Makrofágy se železem dále hospodaří.

Buď zůstane uskladněné, nebo opět pomocí ferroportinu vstoupí do krve. Transferin pak roznáší železo buňkám, které ho potřebují. Aby je rozeznal, mají buňky na svém povrchu, na membráně, vystavený transferinový receptor (vazebné místo).

I některé nádory potřebují železo

Velký počet transferinových receptorů (až stovky tisíc) mají tedy samozřejmě vyzrávající červené krvinky v kostní dřeni, které železo potřebují pro syntézu hemu (ten pak spolu s bílkovinou globinem poskládá hemoglobin).

Ale mají ho více třeba i některé nádory, které rovněž potřebují železo ve větší míře. Buňka si dokáže velmi důmyslně podle své potřeby železa vyrobit více či méně těchto receptorů.

Pokud si naopak buňka chce železo uložit jako zásobní, vyrobí si jinou molekulu – feritin. Je to velká bílkovina, která váže až 4000 atomů trojmocného železa. Při nadbytku železa vzniká hemosiderin (agregát molekul feritinu), z něhož je železo již hůře uvolnitelné.

Malý protein, který všechno řídí

Pokud se vám začínají jednotlivé cesty a cestičky železa v těle zamotávat, vězte, že tím, kdo se v nich vyzná a řídí je, je maličký protein hepcidin. Byl objeven teprve před jedenácti lety, nejprve v moči a pak v plazmě.

Krátce poté byly odhaleny jeho pletky se železem a řada dalších výzkumů zjistila, že je nejdůležitějším regulátorem jeho metabolismu v organismu.

Dlouho se skrýval nejen proto, že je malý, tvoří jej jen 25 aminokyselin, ale jeho gen je také odlišný od genů některých proteinů zabývajících se železem, sám jím není přímo regulován. Tělo si ho syntetizuje v játrech (hepar) a odtud a od jeho antimikrobiálních (antimikrobicidních) účinků je odvozen jeho název.

Nevyužitelné zásoby

Jeho působení spočívá v tom, že snižuje resorpci (vstřebávání) železa ve střevech. Při nedostatku železa (třeba po krvácení) klesá tedy i hladina hepcidinu, aby se železo mohlo doplnit. A naopak.

Kromě toho také hepcidin způsobuje zadržení železa v makrofágovém systému. V obou případech se to děje tak, že se hepcidin naváže na ferroportin, obě spojené molekuly jsou pak pohlceny buňkou a rozštěpeny.

Železo, které obsahují, se v buňkách hromadí. Pokud se jedná o střevní buňky, odcházejí z těla přirozenou cestou, odlupováním ze sliznice.

Pokud se jedná o železo uložené v makrofázích, není jak jej vyloučit, takže v těle zůstává, ale nelze ho použít.

Obranná strategie

Pokud máte pocit, že je to velmi složité, tak máte pravdu, ale je to vlastně ještě trochu složitější. Proč má hepcidin i tuto funkci?

Hepcidin totiž reaguje také na probíhající zánětlivé procesy. Při nich se produkují interleukiny, molekuly, které jsou nezbytné pro mnoho dějů v naší imunitě, přispívají k její aktivaci včetně např. produkce protilátek a rychlého zneškodnění nepřítele, například bakterií.

A jeden z interleukinů (označovaný jako IL-6) způsobí, že se zvýší hladina hepcidinu, a tím se snižuje množství železa kolujícího v plazmě. Tímto strategickým tahem chybí železo i bakteriím, které ho potřebují pro své množení.

Jakmile nad nimi imunitní systém zvítězí, může hladina IL-6 i hepcidinu opět klesnout a hladina železa v plazmě se opět vrátí na potřebnou hladinu.

Pokud však tento zánět trvá dlouho, železa se opravdu nedostává i budoucím červeným krvinkám v kostní dřeni a tento stav přispívá k tzv. anémii chronických chorob (ACD) neboli anémii zánětů.

Nedostatek vadí, nadbytek škodí

Nedostatek železa způsobuje různé obtíže, nejvýznamnější a nejnápadnější je anémie. Nadbytek železa charakterizuje například dědičné onemocnění – hereditární heterochromatózu (viz box), při které je naopak nedostatek hepcidinu, který by brzdil nadměrné vstřebávání železa.

To se tak vstřebává den po dni ve větším množství a po mnoha letech už ho nejsou v těle 4 gramy, ale i několikanásobně více. Nejčastější typ hemochromatózy je způsoben mutací genu HFE, který je nějakým způsobem důležitý pro tvorbu hepcidinu.

Tuto mutaci v sobě má několik procent z nás a i když ne každý její nositel onemocní, přesto je hemochromatóza v některých částech Evropy vlastně nejčastější genetickou poruchou.

Je tedy ještě co zkoumat – aneb co ještě nevíme

Kinetika, tedy zmapování všech příčin a následků, které působí na reakce hepcidinu, jsou předmětem intenzivního zkoumání. Pracují na něm lékaři různých oborů zabývajících se onemocněními krve nebo ledvin.

Zkoumá se, jak přesně je regulován nejen hepcidin, ale i další desítky molekul účastnící se metabolismu železa, a jak mohou přispívat ke vzniku lidských nemocí či jakou roli v nich hrají. Začíná se stanovovat a měřit i u pacientů, i když zatím spíše jen výzkumně.

Na Ústavu patologické fyziologie v Olomouci se věnují výzkumu jeho regulace, a to zejména ve vztahu ke vzniku červených krvinek, které jsou největšími odběrateli železa. Krvinky dokážou také říci hepcidinu, aby se krotil a nebránil vstřebávání a uvolňování železa.

Neví se ovšem, jak přesně to dělají. Navíc v některých případech tato komunikace vázne a z toho vznikají další poruchy, v nichž železo hraje důležitou roli. Takže je na čem bádat.

21. století zve:

Více se dozvíte na přednášce

Železo v lidském organismu: význam, regulace a nemoci v rámci Týdne vědy a techniky pořádaného AV ČR,

která se koná dne 17. 11.

https://www.tydenvedy.cz

https://www.martinvokurka.cz

Železo na vahách

*Železo (Ferrum, Fe) se v lidském těle vyskytuje obvykle ve formě kationtů Fe2+ (dvojmocná ferroforma) a Fe3+ (trojmocná ferriforma).

*Přechod mezi nimi (tedy oxidační a redukční děje) je podstatou mnoha jeho funkcí. *Dvojmocné železo a případný výskyt železa volného (Fe) si organismus hlídá, protože může být i nebezpečné, může například katalyzovat (usnadňovat) vznik volných radikálů v tzv. Fentonově reakci.

*Proto se v organismu železo skladuje a přenáší jako trojmocné, ve vazbě na proteiny.

Když se železa nedostává

*Nejnápadnějším projevem tohoto stavu je anémie z nedostatku železa.

*Nedostatek železa může mít různé příčiny, souvisí například s nedostatečným příjmem, špatným vstřebáváním, vysokými ztrátami nebo chronickým krvácením.

*Je to častá diagnóza nejen v naší populaci, ale i celosvětově, více jsou postiženy ženy (pravidelné ztráty krve, nižší konzumace masa atd.)

*Anemičtí lidé jsou nápadně bledí, lehce se unaví, v těžších případech mají pocity dušnosti, buší jim srdce, někdy jsou patrné změny na kůži a sliznicích i nehtech.

*Jak je patrné, diagnostika toho, co se opravdu v organismu děje, je velmi složitá, a pokud potíže přetrvávají, nelze je podceňovat.

Čím je ohrožující nadbytek železa?

Jak už jsme naznačili, železo se z organismu řízeně nevylučuje, a pokud je převedeno do nevyužitelné formy, může se v těle hromadit. Ukládá se především v játrech, kde může způsobovat cirhózu. Nadbytek železa může poškozovat i srdce, klouby nebo žlázy s vnitřní sekrecí.

Ve slinivce břišní může vést jeho nadbytek ke vzniku cukrovky, diabetu. To je někdy provázeno i zabarvením kůže, proto je tato forma označována také jako bronzový diabetes.

Hromadění železa může být podmíněno geneticky, například právě v případě hereditární heterochromatózy nebo některých vzácnějších typů anémií. Může provázet i hematologická onemocnění, která vyžadují časté transfuze.

Obrana v první linii

Makrofágy jsou buňky imunitní soustavy. Vznikají z tzv. monocytů, které se dostanou do tkání, kde se mění v makrofágy. Makrofágy jsou specialisté na fagocytózu, pohlcování pevných částic z okolního prostředí.

Dokážou také zneškodnit různé bakterie a další nepřátelské částice, postarají se také o úklid „vlastních“ odumřelých buněk. Jsou to vojáci první linie, tzv. nespecifické imunity, aktivují další buňky imunitního systému.

Poté, co jsou uvnitř makrofágu rozštěpeny nepřátelské proteiny na malé kousky, vystaví je makrofág jako tzv. antigeny na svém povrchu. Tím dají signál pro tzv. specifickou imunitu, která začne vyrábět protilátky proti těmto antigenům „na míru“.