Nejnebezpečnější nádory vysílají „emisary“ do celého těla. Z „mateřského“ nádoru se uvolní rakovinné buňky do krevního řečiště, nějakou dobu se toulají tělem a pak se usadí. Boj s „toulavými nádory“ je o to složitější, že proces jejich vzniku není důkladněji prozkoumán.
Pro pacienta představují takové „zatoulané nádory“ neboli metastázy vážné nebezpečí.
Jejich „rodištěm“ může být třeba kůže a nové „místo trvalého pobytu“ si vyberou třeba ve střevě nebo v mozku.
Než se buňky zatoulají…
Některé nádory jsou takříkajíc „bezdětné“, jiné vysílají své „děti“ do zbytku těla. Proměna takového nádoru na „rodiče“ metastáz však není výsledkem slepé náhody. Pro vznik metastázy musí být naplněna řada podmínek, a to jak v samotném nádoru, tak i v části těla, kde se „zatoulaný“ nádor usídlí.
K odhalení přediva těchto vztahů vede trnitá cesta. V tomto případě nemohou vědci při bádání příliš spoléhat na pěstování buněk v laboratorních podmínkách. Tvorbu metastáz je nutné sledovat v těle živočicha. Bohužel, nejběžnější laboratorní zvíře myš, trpí metastázami nádorů jen velmi vzácně. O to je tento výzkum složitější a zároveň i dražší.
Proč někde ano, jinde ne?
Nádoroví „uprchlíci“ pronikající do nových částí těla musí mít celou řadu vlastností, které buňky usedlé v mateřském nádoru postrádají. K překvapení biologů sdílejí buňky metastáz mnohé s buňkami raného zárodku. Metastáza totiž vzniká podle velmi komplikovaného receptu a na první pohled se zdá skoro nemožné, že se všechny „ingredience“ sejdou v potřebné kombinaci.
Už samotný „útěk“ buněk z mateřského nádoru vypadá velmi dobrodružně. Buňka uvolněná z nádoru se ocitá uprostřed turbulentního proudění krevného řečiště a zdá se, že nemá naději na přežití, měla by být rozdrcena. Ale není! Následně musí rakovinná buňka „zakotvit“ na místě, kde najde vhodné podmínky pro růst a množení. Takových míst je v těle překvapivě málo. Růstu nádoru na novém místě musí předcházet tvorba cév, jež zajistí přísun živin a kyslíku. A to je velmi náročný proces.
Proto je těžké odhadnout, jestli daný nádor vytvoří metastázy nebo ne. Některé nádory po vyléčení jednou provždy zmizí, jiné, na první pohled úplně totožné, se vrátí s početným „rojem“ metastáz třeba i po deseti nebo i dvaceti letech.
Jakou roli hrají geny?
Klasikem na poli výzkumu tvorby rakovinných metastáz je Američan Isaiah Fidler, který přišel s myšlenkou, že schopnost vycestovat z nádoru , putovat tělem a vytvářet metastázy je vlastní jen velmi malé populaci buněk. Podle některých badatelů vládne těmito schopnostmi každá desetitisící buňka nádoru. Výjimkou nejsou ani odhady, že odpovídající schopnosti má každá miliontá nádorová buňka.
Isaiah Fidler se přednostně soustředil na geny, které se „budí“ nebo naopak „usínají“ výhradně v nádorových buňkách schopných vytvářet metastázy. Díky tomu známe dnes nejméně osm genů, jejichž probuzení brání nádorové buňce v šíření tělem. Geny dostaly společné označení „supresory metastáz“ (suprese = potlačování), ale jejich konkrétní úloha v hlídání buněk před nebezpečnou expanzí zůstává stále nejasná. Podle všeho spíše brání nádorovým buňkám v usídlení na nových místech než ve vycestování z mateřského nádoru.
Nebezpečné procento!
Výzkum tvorby metastáz odhalil další celkem nečekané skutečnosti. Ukazuje se, že tvorba metastáz je neuvěřitelně neefektivní. Mnohé nádory vypouštějí do krevního řečiště zástupy nádorových buněk, z kterých přežije jen nepatrný zlomek. Z těchto „sirotků“ se ještě menší část uchytí v dalších orgánech a vytvoří nové nádory. Například u velmi nebezpečných kožních nádorů, označovaných jako zhoubný melanom, se jen každá čtyřicátá dokáže usadit v játrech a vytvořit tzv. mikrometastázu, maličký shluk nádorových buněk schopný dalšího růstu. Další růst metastázy závisí na vytvoření husté sítě nových cév zásobujících nádor vším potřebným. To zvládá jen 1% mikrometastáz zhoubného melanomu.
„Tenhle obraz vzniku metastáz je úplně odlišný od toho, co jsme si původně představovali,“ říká Ann Chambersová z University of Western Ontario v kanadském Londonu, jejíž tým k tomuto novému náhledu na tvorbu metastáz významnou měrou přispěl.
Kde se bere talent pro přežití?
Jaké vlastnosti nabízejí rakovinným buňkám „vítězství“ v pochybném závodě, který drtivá většina účastníků nedokončí? Jedna skupina odborníků je přesvědčena, že buňku s potřebným „talentem“ najdeme nejsnáze v nádorech s největší „členskou základnou“, tedy v nádorech s nejvyšším počtem rakovinných buněk.
Početná skupina odborníků však zastává názor, podle kterého si „talent“ k tvorbě metastáz přináší na svět už buňky, které propadnou nádorovému bujení. Některé geny zodpovědné za samotný vznik mateřského nádoru se podílejí i na schopnosti vytvářet metastázy. Pokud je tato teorie správná, může i velmi malý nádor obsahovat velký počet buněk předurčených k tvorbě metastáz. Ve světle této teorie není tedy vznik metastáz jakýsi nadstavbový, samostatný proces, ale zákonitý konečný důsledek narušené regulace buněčného množení, jež stojí u zrodu nádoru.
Současné metody molekulární genetiky dovolují biologům prověřovat ve vybraných buňkách „bdělost“ či „spánek“ stovek genů najednou. Pomalu ale jistě se tak vědcům skládá před očima velmi pestrá mozaika genů, které se na vzniku metastáz podílejí. Například Todd Golub z amerického Whitehead Institute odhalil v buňkách mateřských nádorů sedmnáct genů, jež buňky k tvorbě metastáz předurčují.
Záhadná náklonnost
Jako velmi důležité se ukazují vlastnosti orgánu, kde se metastáza vytvoří. Metastázy určitých typů nádorů totiž dávají přednost jen některým orgánům. Metastázy nádoru prsu najdeme především v kostech a plicích. Nádory tlustého střeva zas vysílají své metastázy do jater. Toho si všimli lékaři už dávno a v roce 1889 shrnul výsledky ryze empirických pozorování britský chirurg Stephen Paget do teorie, která je označována jako „semena a půda“. Podle Pageta musí „semena“ rakovinných buněk nalézt vhodné podmínky k „vyklíčení“ v metastázu v odpovídající „půdě“, tedy ve vybraných typech buněk některých orgánů.
Šíření nádorů ale nelze vysvětlit jen jako výsledek náhodné návštěvy rakovinných buněk v „cílovém“ orgánem. Často se metastázy vyhýbají místům, kam nejsnáze docestují krevním řečištěm. Cesty rakovinných buněk do metastáz postrádají z hlediska „vhodného spojení“ logiku přinejmenším v 30 % všech případů. Není důvodu, proč by se krví měly rakovinné buňky z prsu dostávat přednostně do kostí a proč by se u mužů měly do kostí šířit přednostně rakovinné buňky z nádorů prostaty. Křivolaké cestičky nádorových buněk mají jediné vysvětlení, totiž že některé orgány k sobě buňky z určitých nádorů „zvou“ nebo jim alespoň otevírají „dveře dokořán“.
Kde jsou dveře dokořán…
V roli pomyslné „pozvánky“ pro rakovinné buňky můžou vystupovat například chemokiny, molekuly, jež lákají kromě jiného i bílé krvinky k migraci do míst, kde došlo k poškození tkání. Ve prospěch tohoto názoru svědčí fakt, že buňky nádorů prsu mají na svém povrchu vazebná místa pro určité typy chemokinů. Tkáně hostící metastázy těchto nádorů, naopak vylučují molekuly, jež se na tato vazebná místa nádorových buněk navazují. Do kostí zas pootevírá dveře volným buňkám z nádorů prsu jiný mechanismus. Na povrchu kostních buněk se nacházejí vazebná místa, která dovolí volným nádorovým buňkám, aby se v kosti pevně uchytily.
Za úspěchem rakovinných buněk se skrývá i jejich schopnost nabourávat obranu tkáni, do nichž pronikají. Nádor pronikne na ta místa, kde je schopen prorazit obrannou bariéru. Buňky z nádorů prsu například blokují účinky molekul TGF-beta, kterými kostní tkáň za normálních okolností tvorbu nádorů účinně potlačuje.
„Rakovinné buňky musí získat široké spektrum nových vlastností, pokud se mají uchytit a rozrůstat na novém místě těla,“ říká Joan Massagueová, která v laboratořích newyorského Memorial Sloan-Kettering Cancer Center zkoumá roli TGF-beta při vzniku metastáz.
Zarážející podoba
Některými z těchto vlastností se rakovinné buňky značně podobají buňkám raných zárodků. Není to asi náhoda. I buňky zárodku musí migrovat na velké vzdálenosti. Například na vzniku pohlavních žláz se podílejí budoucí pohlavní buňky, jež pocházející z jedné části střeva. Pohlavní buňky přitom jdou za „hlasem“ některých hormonů. Gen, který má načasování migrace předchůdců pohlavních buněk na starosti, se nápadně podobá genu zajišťujícímu úspěch rakovinných buněk v metastázách.
Není to zdaleka jediný gen, který nádory a buňky embrya sdílejí. Při prověření „sortimentu“ aktivních genů zaráží podoba rakovinných buněk vytvářejících metastázy s tzv. embryonálními kmenovými buňkami, které se neomezeně množí a udržují si přitom schopnost proměny na jakýkoli typ buněk lidského těla. Taková výbava „bdělých“ genů zřejmě umožňuje rakovinným buňkám vytvářet metastázy a jejich prostřednictvím prosperovat v orgánech, v kterých vládnou zcela odlišné podmínky, než v jakých nádor původně vznikl.
Všechny tyto poznatky nám zatím jen poodhalily záhadný svět metastáz a zdaleka nestačí na vývoj nové účinné léčby. Přesto vědci již začínají tušit, že i metastázy mají svá „citlivá místa“. Mnohé setrvávají velmi dlouho v relativně neškodném stádiu mikrometastáz. Klidové období může trvat měsíce i desetiletí. Vše nasvědčuje tomu, že právě v této chvíli by se vyplatilo na metastázy udeřit.
